野火烧不尽,春风吹又生——iPS细胞与人类之永生

作者:张昊来源:蝌蚪五线谱发布时间:2017-04-17

细胞编程创奇迹,人类“永生”不是梦。

  看过美国电影《星河战队》朋友,可能都对其中的反派形象,外星巨甲虫印象深刻。这些两三个人高的外星鬼畜瞬间就能用大刀般的前肢屠杀一头公牛(图1),片子中的主角只是因为反应一时迟疑就被砍掉半条大腿。最终主角被战友搭救侥幸劫后余生,下一个镜头是他漂在一个充满营养液的大罐子中,一系列的机械手像缝补丁一样把类似人体组织的东西一层一层地补充到他的残肢里(图2),最终这位主角竟然又生龙活虎的去激斗大BOSS了。

野火烧不尽,春风吹又生——iPS细胞与人类之永生

图1 电影《星河战队》剧照

野火烧不尽,春风吹又生——iPS细胞与人类之永生

图2 电影《星河战队》中关于组织修复的画面

  这一小段的电影情节,体现出了至少两种时下非常热门的技术,3D打印和细胞再生。真是不得不佩服好莱坞编剧对于前沿技术的把握跟合理发挥了,毕竟这部电影已经是2000年之前的老片了,那个年代公众对于这两个技术的了解可远没有达到如今的程度。

  今天不说3D打印,就讲讲细胞再生,或者咱们可以用更加高大上的说法,再生医学。跟可以一分为二的蚯蚓不同,人类自身的组织或者器官缺乏严重受损后重新再生的能力,这种能力归根结底是一种细胞的全能分化能力,在人类的胚胎发育阶段,各个身体部分就已经完成了原始的构建。出生之后,构成身体的细胞也不能再像胚胎形成阶段那样重新分化,而仅仅是分裂增值,最终的效果就是成年之前全身细胞分裂增值速度快于死去细胞的凋亡分解,人的机体慢慢成长。到老年之后细胞增值分裂速度降低,最终人逐渐衰老死亡。要注意到,这里提到的细胞分裂增值,仅仅是同种细胞之间,皮肤变皮肤,肌肉变肌肉。胚胎发育形成胎儿后,一个受精卵就能发育成千变万化的各种细胞这样的全能分化本领,就彻底告别人类了。

  人类对于自身再生能力的认知可谓是相当清醒的。古代有歃血为盟,结拜之前不光杀牲畜放血,也用利刃划开自己手掌,滴血入酒,以示永不背叛。虽然当时诸位壮士可能要忍下一时的痛楚,不过没多少天伤口就能愈合的不留疤痕,这说明了人类的机体还是有一定的再生修复能力。另外一个相反的例子,日本黑帮组织山口组时至今日还留有当年的习俗,断指入盟。也就是说立志加入组织的人,需要经过最初的一场试炼,切去左手小指的第一个指节(图3)。当然,人类手指可不是壁虎尾巴,这节小指也就永远离开了立志入会的热血青年。这种代价时刻提醒组员,加入组织是严肃和深刻的事情,没想清楚的话就再好好想想吧。

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图3 山口组标志性的断指和纹身(来源:网络)

  上面的故事好像有点离题,不过是体现作者想唤起各位读者生活常识的良苦用心。确实,在目前的科技水平之下,人类相当有限的身体再生能力是贵为万物之灵的人类深刻的伤痛。残缺肢体的再生长,损坏组织,失能脏器的再修复,从古到今都是人类关于自身健康的终极追求之一。幸好,21世纪的第一个十年,一颗叫做iPS细胞的重磅炸弹引爆了整个医学界。

  2006年,日本京都大学教授山中伸弥率领的团队在国际顶级期刊上发布了最新的研究成果。他们利用基因修饰技术,将已经失去了全能分化性的小鼠皮肤成纤维细胞改造成了具备全能分化性的胚胎干细胞,改造后获得的这种胚胎干细胞可被进一步诱导分化成为各种各样的身体细胞,例如心肌细胞,视网膜细胞,等等。iPS细胞这一名词,全称为诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell),缩写名来源于各个英文单词的首字母,至于为什么刻意用i而不是I。山中伸弥教授的解释是,希望该技术像当年风靡一时的iPod一样,发扬光大。山中教授也因发现“成熟细胞可被重写成多功能细胞(即iPS细胞)”而与约翰·格登爵士一同获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。

  这里对胚胎干细胞的概念稍加解释,我们都知道人类受精卵首先形成胚胎,然后胚胎发育最后形成胎儿。胚胎干细胞就是一种存在于胚胎中,可以分化发育成各种体细胞,进而形成各组织的特殊细胞,具有全能分化性。这里您可能会有个疑惑,既然胚胎干细胞已经这么好了,那么iPS细胞的发现又有什么大意义呢?要知道,胚胎干细胞的获取,不可避免的要严重伤害乃至杀死胚胎,这在很多国家已经是法律上的杀人罪行了。所以,胚胎干细胞的相关研究在各国都受到严格监管,实质上陷于停顿。而iPS细胞就不存在这样的伦理问题,无需受精卵或胚胎,仅仅是提取一些体细胞,就可以将其转化为与胚胎干细胞相同的多能细胞,可谓是巨大的进步了。

  那么,山中教授又是怎样获得最初的iPS细胞的呢?最初的想法就是通过基因技术修改体细胞,看看是否能将其转化为其他细胞甚至胚胎干细胞。最初的实验,一共有24个基因被修改,虽然过程相当复杂艰辛,至少获得了期望中的胚胎干细胞。之后,经过深入的研究,发现只要修改其中的4个,就能实现体细胞向胚胎干细胞的转化,这无疑是人类再生医学研究史上真正的里程碑。

  得到iPS细胞后,人类可以将其培养分化,得到所需的其他体细胞,最终将之用于身体损坏组织的修复(图4)。长远来看,利用iPS细胞分化培育成人体器官,再进行移植,将可能一劳永逸的解决器官移植源的紧缺问题。这里读者可能有所疑惑,难道进行组织或者器官移植的时候不需要顾虑排异反应了么?实际上,这正是iPS细胞再生技术的妙处所在。如果我们利用人类病患自身细胞加工形成iPS细胞,其所培养出的组织或器官在重新移植回病患体内后将被认定为自体组织,因而避开免疫系统的攻击。

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图4 iPS细胞制作法 (来源:维基百科)

  Step1:从身体取得细胞并加以培养。Step2:利用病毒载体,或是其他方式把特殊基因或是其产物(蛋白质)“导入”细胞。红色的是已被“导入”的细胞。Step 3:当细胞群落形成,并利用ES细胞培养法进行培养。Step 4:培养后便会形成类似ES细胞的iPS细胞群。

  早在2014年9月,日本理化研究所与神户市立医疗中心所属的中央市民医院等机构联合组成的医疗团队已经完成了世界临床历史上首例利用iPS细胞成功进行的组织修复术。接受移植手术的病人之前不幸罹患渗出型老年性黄斑病变,这是一种相当凶险的眼部疾患。发病后将逐渐出现网膜中央部位的退化,视觉上渐次出现视物变形,变大或变小,最终造成视力丧失。医疗团队从该患者自身皮肤中提取并制成iPS细胞,然后移植到本人的视网膜,患者术后视力逐渐恢复正常。 不过这一临床案例从开始培养并分化iPS细胞到实施手术为止,大约耗时10个月,成本达到六百万人民币。所以该团队此后将降低成本以及减少细胞培育时间作为未来的攻关方向。

  实际上山中教授在获得诺贝尔奖不久就提出了国际iPS细胞库构想,从不容易使受体产生排异反应的特殊人群身上提取细胞并进行集中培养分化,将大大降低iPS细胞的培养时间和成本,并最终建立惠及各种人种的iPS细胞库(图5)。负责该项目的一位科学家提到,如果能够收集到400个特殊供应者的此类细胞,就可用于全世界所有人的再生医疗。今年三月末,前文提到的日本医疗团队已经成功利用他人的iPS细胞培育成的视网膜组织,为患有渗出型老年性黄斑病变的患者实施了植入手术。所用iPS细胞来自于京都大学iPS细胞库,虽然是异体移植,但是排异反应将会非常轻微,术后病变的视网膜将会逐渐恢复正常功能。

  同时,iPS细胞培养技术的发展也带动了相关领域的研究。例如,日本科学家最近通过与纤维厂商合作,制造出了可以高效繁育iPS细胞的纤维织物培养基(图6)。之前的细胞培育只能在玻璃培养皿中进行,繁育一次手术所需的细胞量需要上千个培养皿同时运作,空间成本高昂。今后,利用各种先进材料进行iPS细胞的培养将会大大节约场地和时间,将临床手术的花费降低到普通人可以承受的水平(图7)。

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  图5 国际iPS细胞库构想(来源:网络)      图6 纤维培养基(来源:共同社报道)

野火烧不尽,春风吹又生——iPS细胞与人类之永生

  图7 利用iPS细胞在三种不同形状的树脂模板上培育出的心肌细胞(来源: Scientific Reports | 7:45641 | DOI: 10.1038/srep45641)

  iPS细胞的出现,让再生医学界摆脱了胚胎干细胞研究相关的伦理桎梏,在短短的十年时间之内就从实验室走向了临床应用,造福于人类。虽然目前的科技水平仅能利用iPS细胞在体外形成细胞团或者人体组织,直接在体外培育成肢体甚至器官仍然任重道远。然而不得不说,人类已经前所未有的接近了这一梦想。或许人类的技术能力有天真的到了可以随意再生肢体,移植记忆的程度,这岂非是另一种意义的永生?抑或是先贤庄子所言的“等生死,齐荣辱”,生死再无别耶?

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  参考链接:

  https://china.kyodonews.jp/news/2017/02/134050.html

  http://www3.nhk.or.jp/news/html/20170328/k10010927981000.html

  http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/3/372109.shtm

  https://www.nature.com/articles/srep45641

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