病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

作者:赵言昌来源:蝌蚪五线谱发布时间:2017-02-27

虽然禽流感病毒并没有“爸妈”,但它还是在不经意间出现了。

  今年是鸡年,按理说……应该和往年一样吃很多鸡。鸡肉差不多是最廉价的动物蛋白来源,各大食堂都有拿鸡肉代替猪肉的菜谱;鸡蛋也是个好东西,营养全面、易于烹饪,还吸收率高。

  可惜,吃不成。自去年冬天至今,全国多地出现禽流感疫情。根据中国卫生部发布的数据,2017年1月份,我国共有192人感染H7N9禽流感,其中79人死亡。[1]

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(电镜下的H7N9;图片来源:wikipedia.org)

  为什么一出现禽流感大家就紧张兮兮地呢?换句话说,为什么我们认定了禽流感有爆发的可能呢?这要从禽流感的身世开始说起。

  小传

  任何生物,自其出生的那一刻起,便具有两个需求:一是生存,二是发展。所谓生存,就是活下去,最好活得长一些;发展也很容易理解,除了人类,所有物种都会拼命生育(或分裂),产生尽可能多的子代,确保自己的遗传物质可以流传下去。

  二者之间其实存在着一定的矛盾。比如说,资源总是有限的,太多的子代,有时候可能影响到亲代的生存。不同的生物对此有着不同的应对方案。

  病毒的方案最为特殊,基本上可以用四个字总结——“我不活了”。

  以禽流感病毒为例,禽流感病毒属于正粘病毒科,由三种结构组成。核心,是8股RNA片段;核酸外面,被蛋白质包绕,二者共同组成核衣壳;核衣壳外面,则是一层包膜。包膜上有两种刺突,一种是血凝素(hemagglutinin,HA),另一种是神经氨酸酶(neuraminidase,NA)。[2]新闻提到禽流感总是“H某N某”的格式,这里的H和N指的就是血凝素和神经氨酸酶的种类。

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(禽流感病毒模式图;图片来源: songshuhui.net)

  换言之,和拥有线粒体等细胞器的普通细胞不同,更有别于组织分化成熟、器官各司其职的人类。禽流感病毒“家徒四壁”,既不能制造能量,也不能从周围的营养物质中获取能量,根本就没有过日子的打算。

  远祖

  禽流感病毒的这种结构,为研究其起源和变迁,造成了很大的麻烦。举个例子来说,禽流感病毒不可能有化石……

  所以,对于病毒的起源,目前只有几个假说。有的学者认为病毒其实是退化的细胞器,也有的学者认为,病毒可能和细胞一样古老,二者互相渗透,彼此适应,共同进化。[3]

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(进化树;图片来源:中国农业百科全书·生物学卷)

  不管是哪种,总之,在某个时刻,禽流感病毒的始祖出现了,并且从一开始就与众不同,“选择”了RNA作为遗传物质

  这又和绝大多数生物出现了分歧。绝大多数生物选择DNA作为遗传物质,这不是没有理由的。举个例子来说,田鼠生活在野外,自卫能力差,天敌众多,只能凿穴而居、昼伏夜出。因此,每只田鼠都拥有出色的打洞能力和杰出的视力,它们也都希望,能把这些生存优势遗传下去。DNA拥有一套可靠的纠错机制,保证了基因复制的正确性。

  相反,RNA不靠谱得多。RNA聚合酶的矫正能力很低,比宿主细胞高一百万倍左右。几乎每一个新病毒出生,都可能伴随着一个基因突变。[4]这就意味着,禽流感病毒没有选择去适应某个特定的环境,而是选择了适应所有环境。只要子代够多、子代的类型够多,理论上讲,不管遇到什么环境,都有部分子代可以适应。

  近亲

  当然,适应的前提,是先活下来。

  既然没有细胞器,那就只有寄生一条路可走。当禽流感病毒遇到合适的宿主时,便会用血凝素(H)与细胞上的相应受体结合,粘附到宿主上;接着病毒进入细胞,脱去蛋白质,暴露出RNA,利用细胞内的物质,大肆复制;最后,神经氨酸酶(N)斩断新病毒和宿主细胞的联系,使病毒逃逸而出。[5]

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(左,血凝素,右,神经氨酸酶;图片来源:wikipedia.org)

  从这里,我们可以看出,血凝素(H)和神经氨酸酶(N),既决定了禽流感病毒的适应性,又左右着其毒力,也就是对细胞的杀伤能力。

  接下来,就是有意思的地方了。我们用一个例子来说明。

  二十世纪五十年代,澳大利亚最危险的动物,是兔子。它们数量庞大,到处打洞,啃食一切能消化的东西,而且,因为缺少天敌,还在加速增长中。无奈之下,当地政府举行了一个前无古人的生物学实验:投放一种粘液瘤病毒,杀死野兔。

  结果呢?

  之后不久,爆发了全国性的瘟疫,受感染兔子的死亡率接近100%。随后,粘液瘤病毒的致命性不断下降。到今天,虽然还有兔子会因为粘液瘤病毒死亡,但总体的死亡率已经聊胜于无了。兔子的数量,也再次不受控制地增长。[6]

  博弈

  为什么会这样呢?

  我们前面说到,RNA的复制过程很容易出错。因此,即使一个病毒进入一个细胞,也会产生各种各样的子代。有些子代可能会变化较大,重新编码蛋白质,产生新的血凝素(H)和神经氨酸酶(N)类型,这被称为抗原漂移。子代大致可以分为三种:第一种,毒力很强;第二种,毒力很弱;第三种则比较中庸。

  那么,当这些子代逃离宿主细胞以后,会发生什么呢?

  强毒株首先消失了!因为它的致命性太厉害,沾上谁谁死,往往还没能成功传递给下一个宿主,就跟现有宿主同归于尽了。

  接着,弱毒株也越来越少。因为弱毒株虽然能大量散播,但是,不能对宿主造成损伤,或者损伤轻微,因而,就不能产生、释放足够数量的子代病毒,仅能在宿主的局部潜伏,甚至干脆被宿主的免疫系统干掉。

  最终,反而是中等毒力毒株越来越多。[4]

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(病毒入侵宿主模式图;图片来源于网络)

  与此同时,兔子也在经历选择。抵抗力差或者存在免疫缺陷的兔子,在第一时间死去;抵抗力非常强或者天生存在某种基因突变、可以遏制粘液瘤病毒的兔子,活了下来,并且通过生殖,将自己的生存优势传递下去。

  禽流感病毒和野鸟之间,必然也存在这样的博弈,并最终实现了一种均衡的势态。

  你也奈何不了我,我也奈何不了你,大家只能凑合着过。

  新人

  接着,一种全新的生物出现了,加入到了这种博弈中。

  这种生物,就是鸡。

  因为智力杰出,人类发明了农业;因为有了充足的粮食,人类开始驯养动物;等有了稳定的动物蛋白来源,文明便在曙光之中了。

  假如你是一个原始人,打算捕捉几只动物驯养,你会选择哪些动物呢?

  可能原则只有一个——肉要多!乌龟那样的,绝对不行。

  好了,现在你抓回一堆动物,养了一阵子,出现了几个新的问题:猫不太适合驯养,因为它只吃肉;鱼也不够好,总不能到哪都带着个水池子;兔子呢,又老是打洞。

  于是你选择了鸡。

 

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(鸡,图片来源:taopic.com)

  在长期的喂养中,你发现,短翅膀的鸡几乎总是产生短翅膀的后代,下蛋频率、肉类多寡,也存在同样的现象。

  于是,你再次选择,每次都把翅膀最短、下蛋最快、肉类最多的鸡留下来,作为种鸡。

  这就是人工选择。数千年的选择之后,鸡已经变成了一种基因类型高度同化的生物。

  仇敌

  某一个风和日丽的下午,一只野鸟落在了鸡圈旁边。碰巧,它打了个喷嚏;碰巧,这喷嚏里有禽流感病毒;碰巧,这种禽流感病毒可以感染鸡。你说巧不巧?

  其实,没有什么巧合。禽流感病毒和野鸟的博弈,使得禽流感病毒一直在进化之中,总有某一种类型的禽流感病毒可以感染鸡;而在人类意识到这一点之前,根本就不会主动隔离鸡和野鸟。

  鸡的基因类型非常单一,又是群居。面对禽流感,大家都没辙;只要能感染一只鸡,所有的鸡都难逃魔爪。

  如果,禽流感病毒会笑,它一定会笑得很大声……

  当然它也得意不了太久,笑完就该哭了。

  任何生物的基因在复制过程中,都会产生突变。这些突变,有少部分是对生存没有影响的,大部分对生存有害,至于对生存有帮助的突变,可能几百年才出一个。突变一旦产生,就很难清除;既然难以清除,那就会不断累积。如此一来,就跟棘轮一样,一次一个齿,只能往前,不能往后,走向必死的结局。[7]

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(棘轮,只能单向转动;图片来源于网络)

  大部分生物依靠有性生殖解决这个问题。有性生殖中,精子和卵细胞结合,交换一部分遗传物质。在这个过程中,对生存有利的基因得到集中,对生存不利的基因则有很大可能被剔除。

  问题是,禽流感病毒它没爸妈……

  小孩没娘,说来话长。虽然RNA突变是禽流感病毒进化的基础,但是,复制错误并不是越多越好。在生物学上,有一个错误极限的概念。

  简单地说,这一理论认为一个特定大小的基因组有一个可以耐受的最大错误率。当大多数突变需要被去除时,与那些在极限长度以内的基因组相比,较长的基因组承受着更大的去除突变的负担,导致大多数适应突变损失,最终灭绝。[8]

  一般情况下,禽流感病毒借助自然环境,避免错误极限的出现。一个病毒感染一只野鸟,随后大量复制、逸出,感染其他的鸟类。因为不同的野鸟具有不同的基因型,所以,复制过程中产生了不利突变的那些子代,不能成功感染下一个宿主。只有合适的突变(血凝素和神经氨酸酶类型),才能生存下去。

  但是当禽流感病毒遇到鸡的时候,这种机制就失灵了。禽流感病毒就好像寓言里那只狐狸,把自己饿瘦进入果园,吃完葡萄才发现,已经出不去了……

  这就是第二次博弈。禽流感病毒在野鸟间传播、进化,偶尔感染鸡,导致鸡大批死亡。

  助手

  第二次博弈可以说是两败俱伤。鸡失去了生命,人丧失了财产,禽流感病毒踏上了单行道。与此同时,也有部分禽流感病毒从野鸟传染给人,但是因为人的免疫系统和野鸟差异太大,所以,禽流感病毒很难在人体内复制,即使成功复制,也很少致死。对于抵抗力良好的年轻人来说,流感最多不过是头痛、发烧、食欲不振。

  这种局面,一直持续到了1918年。

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(西班牙大流感;图片来源:wikipedia.org)

  这一年,美国堪萨斯州的军营出现了不少流感患者。不过,他们的症状并不严重,一切似乎都和以前一样。

  随后,法国、中国、西班牙、英国,几乎所有的国家都受到了流感侵袭。症状也从头痛、发烧演变为肺炎,甚至吐血。大批青壮年死去,至少2000万人丧生,美国的平均寿命因此下降了12年。[9]

  这就是西班牙大流感。它让人类第一次知道了流感的恐惧。

  那么,这次流感是怎么来的呢?

  源于禽类的流感病毒在人体很难增殖,反之亦然。但是,二者均能在猪体内增殖。当两种病毒感染同一个细胞的时候,它们可以跟精子与卵细胞一样,彼此选取一些基因,进行重新整合。这就是基因重组。猪,另一种驯养生物,成为了人流感毒株和禽流感毒株的混合器,帮助禽流感病毒打破了进化路上的单向通道。[5]

 

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(病毒重组的历史;图片来源:美国疾病控制与预防中心,cdc.gov)[3]

  于是,涉及禽流感病毒、野鸟、鸡、人、猪等多个物种的博弈出现了。

病毒的奋斗——禽流感是怎么来的?

(甲型禽流感的经典传播模式)[5]

  还没有输家。

  暂时。

  总结

  只要禽流感病毒还存在,它就会不断在复制中出错;只要禽流感病毒还能通过野鸟接触到人、鸡、猪,它就有打破屏障的可能;只要这种陌生的、可以在人与人之间传播的禽流感病毒出现,缺乏抗体的人类,就会束手无策。

  2011年,荷兰病毒学家荣·弗切尔在一次科学大会上展示了自己的研究结论:H5N1病毒只要发生5个变异,就可以通过空气传播,可能导致危险的流感大暴发。[10]

  这就是为什么我们一直在警惕禽流感。世界卫生组织甚至警告说,“自2003年底以来,世界比1968年,即上一世纪三次大流行中的最后一次发生以来的任何时候,都更加临近大流行” 。[11]

  随着人类工业的进步,环境污染不断突出,也有可能加速病毒进化的速度。[12]

  当然喽,话又说回来,我们从一开始就选择了一条不同的进化之路:不靠身体,依靠智力。因为肺结核,我们认识了细菌,并最终发现了抗生素;因为天花,我们学会了制作疫苗,弥补免疫系统的不足。将来的事儿,谁说的准呢,也许只要个十年八年,禽流感恐惧就会成为历史。

---------------------------------------------

  参考文献

  [1] 2017年1月全国法定传染病疫情概况[EB/OL]. [2017-02-25]. http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201702/f1e4cfe184e44f80ae57d0954c3d5fce.shtml.

  [2] 刘君,江宾,刘轶然,王旭芳. 人禽流感研究现状[J]. 中华现代临床医学杂志, 2006, 4(16): 1469–1471.

  [3] PILLAY D. Principles of virology[M]. Elsevier, 2009.

  [4] 丁铲. 病毒的进化与传播[J]. 中国动物传染病学报, 2010, 18(4): 71–75.

  [5] 陆承平, OTHERS. 高致病性禽流感与流感病毒[J]. 中国病毒学, 2004, 19(2): 204–207.

  [6] 武文杰. 多重感染与寄生物致病性的进化[J]. 生命科学, 1997, 3: 003.

  [7] 科学松鼠会 » 为什么出双入对是一个脑残的好主意(2)[J]. .

  [8] 赵卫, 曹虹, 龙北国等. 病毒进化与新病毒的出现[J]. 微生物学免疫学进展, 2005, 33(4): 49–51.

  [9] 1918年流感大流行[J]. 维基百科,自由的百科全书, 2017.

  [10] RUSSELL C A, FONVILLE J M, BROWN A E等. The potential for respiratory droplet–transmissible A/H5N1 influenza virus to evolve in a mammalian host[J]. Science, 2012, 336(6088): 1541–1547.

  [11] 世界卫生组织 | 应对禽流感大流行的威胁[EB/OL]. WHO, [2017-02-24]. http://www.who.int/influenza/resources/documents/h5n1_strategic_actions/zh/.

  [12] 周启星, 魏树和, 张倩茹等. SARS 起源于污染对病毒进化的加速诱导[J]. 应用生态学报, 2003, 14(8): 1374–1378.

扫码加蝌蚪五线谱微信