战胜新冠肺炎病毒,我们都有什么药物武器?

作者:500来源:蝌蚪五线谱发布时间:2020-03-05

新型冠状病毒(2019-nCoV)蔓延严重,目前针对新冠病毒的药物开发是什么情况呢?人类到底有什么样的武器对付来势汹汹的病毒呢?

目前一种药可能有效,就是瑞德西韦。

——世卫外方组长

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截至2020年2月25日,新型冠状病毒(2019-nCoV,以下统一简称为新冠病毒)已经造成了中国内地累计确诊80567;死亡病例3016例,超过了2003年SARS(774例)的4倍,它正通过其人传人的特性蔓延中国并有扩散全球的趋势。

新冠肺炎应该是近期最为严重的传染病了,但是纵观人类传染病的历史,不乏死亡更加惨烈的疾病,不过人类也不是束手无策,“人类史上最大的种族屠杀”天花病毒有疫苗可以治;之前死了千万人的鼠疫有抗菌药物;曾经每年可以感染3亿人的疟疾也有青蒿素可以对抗。

青蒿素

青蒿素(图源:新药汇)

偏偏到了这场新冠肺炎,怎么就无药可治了呢?目前,除疾病爆发后的早筛查早隔离早治疗,临床上尚无特效药,患者主要还是得靠自身的免疫系统来战胜病毒。这就相当于是人类的细胞拿着小刀在和全幅武装的病毒在战斗。病毒还会入侵细胞占用细胞的工厂来生产自己的同类,从而攻击更多的细胞,造成免疫系统的崩溃。

冠状病毒模拟图

冠状病毒模拟图(图源:浙江新闻网)


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科学家们的法宝:“对点治疗”

面对这突如其来的战斗,科学家们也在快马加鞭地研制药物,那么他们有什么手段呢?答案是:“对症下药”,换句话说,“对点治疗”就是科学家们的法宝。

“对点治疗”中首先要知道,这个病毒进攻的机制是什么,新冠病毒入侵人体细胞分为四步:抓,入,复制,出。

抓:病毒通过触角(S蛋白)牢牢捕获细胞(表面要有ACE2蛋白),这是感染人类呼吸道上皮细胞的第一步。

入:细胞内吞,把病毒的遗传物质单链RNA,吸入细胞体内。

复制:在遗传物质被释放入细胞质以后,病毒的RNA会占用细胞的合成机器 ,开始翻译出病毒蛋白质,绑架细胞强行组装病毒。新生成的酶中有一个叫RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp),它的作用就是复制形成新的病毒遗传物质,这也是它不用经过逆转录(遗传物质的转换)的武器之一。而生成的蛋白需要经过剪切处理才能生效,这就是它另一个武器蛋白水解酶的作用。

出:新的病毒RNA和新生的病毒蛋白质结合,组装成了大量的新毒,释放出原宿主细胞,继续去狩猎新的目标。

面对病毒的这些武器,我们要打赢和病毒的这场战争,应该采取的策略要么是增强我们的矛,要么是增强我们的盾。


盾

用矛与盾的想法来战胜病毒(图源:pixabay

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对抗新冠病毒的“矛”

设计靶向病毒的药物就是造矛,这个矛可以选择进攻病毒复制周期的各种底物,酶及病毒表面蛋白(即上述病毒的武器),包括瑞德西韦和利巴韦林。

由于不同的冠状病毒有特异的树突状蛋白,靶向新冠病毒树突状蛋白的特异性抗体目前正处在研发初期。造出可以直接攻击新冠病毒的特异性药物,就类似于造导弹,难度系数很大。再加上冠状病毒比较特殊,它虽然是RNA病毒,但是没有逆转录,之前的抗逆转录药物就无效了。

药物靶向靶点(图源:SSYER)

药物靶向靶点(图源:SSYER)

不过不同病毒的蛋白激酶和底物有较高的相似性(一些功能相似的蛋白结构相似),同样的蛋白激酶抑制剂在不同的病毒上可能有广谱作用,所以现在最快的方法就是筛选广谱抗病毒药。而筛选广谱药物最好的办法就是老药新用。这就相当于把已经有的炮弹都拉出来,对这个病毒都轰炸一下,试试看哪个有用。

克力芝就是其中一个,1月26日的时候,北京卫健委证实:抗艾滋病药物克力芝可试用新型肺炎。克力芝是抗病毒药洛匹那韦与利托那韦的复方制剂,是蛋白酶的抑制剂,它们单用可以抑制SARS冠状病毒,联用可产生协同作用,虽然武汉金银潭医院隔离收治的99名新冠病毒患者中,75名接收了克力芝及其他抗病毒药,但是克力芝对新冠病毒的有效性尚缺乏临床数据,有效性和安全性还没有报道。

克力芝(图源:界面网)

克力芝(图源:界面网)

      另一个是瑞德西韦,吉利德公司的在研药。虽然其体外实验和动物模型数据表明,瑞德西韦通过抑制病毒的核糖核酸合成酶(RdRp)从而抑制包括非典型肺炎(SARS)等多种冠状病毒。但是其有效性和安全性还在等待III期临床试验证实。据国务院联防联控报导,该药正在武汉多家医院开始临床试验,预计4月27日公布结果。此外,同为病毒核酸合成酶的法匹拉韦也是筛选的焦点。

美国吉利德科学公司(图源:n.eastday.com)

美国吉利德科学公司(图源:n.eastday.com)


阿比朵尔,是苏联药厂研发的预防和治疗流感的药物,李兰娟团队初步研究结果显示,阿比朵尔可抑制新冠病毒感染,并对病毒致细胞病变也有抑制作用。截至2020 年2 月14 日,共6 项关于阿比朵尔用于治疗新冠肺炎的临床试验被注册。

氯喹,是一种上市多年的抗疟药,研究表明其对多种病毒的复制有抑制活性。有研究认为氯喹可影响宿主细胞的糖基化转移酶或糖基修饰酶的活性,从而干扰ACE2 正确糖基化过程,最终阻断了SARS-CoV 与其受体ACE2 的结合。钟南山院士介绍,目前磷酸氯喹在中山二院、中山五院的108个病人中进行临床试验,平均转阴时间为4.2天,高于阿比多尔、克力芝的6-7天。但目前临床上没有开展严格的对照实验,因此不能说它对新冠肺炎绝对有效。

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对抗新冠病毒的“盾”

提升细胞自身免疫能力就是造盾,阻断病毒进入宿主细胞,这个盾可抑制新冠病毒结合ACE2,即新冠病毒“抓”的过程。还可以抑制细胞内吞,阻断病毒“入”的过程。还有干扰素,可以让细胞在对病毒的“阻击战”中更“铁腕”,促使病毒遗传物质RNA降解,抑制病毒蛋白翻译。以下列举几种“盾”方面的药物。

疫苗,目前还没有获得批准的针对人类冠状病毒感染的抗病毒疫苗,包括SARS、中东呼吸综合症和这次的新冠病毒。因此,开发安全、稳定的疫苗是非常必要的。 

α-干扰素,使邻近细胞处于抗病毒状态,相当于增强了细胞 的“盾”,需要注意的是,全球批准用于治疗病毒性疾病的干扰素主要是α-干扰素。在此次新冠肺炎防治中,α-干扰素被列入工信部疫情防控重点保障物资(医疗应急)清单。

攻防结合才可以真正的战胜病毒。抗病毒药物和干扰素联用是矛盾结合的一个治疗例子。而更多的潜在药物也正在测试当中。这些潜在的药物总共包括了75个临床在研药物,其中有20个已经按单药上市,12个按固定剂量联合用药上市。

最近,我们可以看到逐渐有好消息放出:世卫组织宣称新冠病毒疫苗可能在18个月内完成;瑞德西韦国产仿制药已出,且在疫情下,可不受专利的限制。并且从目前数据来看湖北疫情已经开始有转机,新增病例数绝对值是下降的。

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未来挑战

尽管有不少临床研究不断有好消息传出,新冠病毒药物研发还面临诸多挑战。

单链RNA病毒拥有七十二变的本领,使得你原有的抗体导弹无法再瞄准新病毒,还让广谱抗病毒药如克力芝在临床应用中药效减弱;是药三分毒,广谱药物所需的有效治疗浓度过高,会导致更大的毒性。

因此 ,患者不应过度放大和“神化”特效药的作用。对重症患者而言,他们的病情和病理非常复杂,比如带有慢性阻塞性肺病、哮喘这类并发症,也存在过激的免疫反应。光用病毒抑制剂的话,很难确定这些药物对重症患者的临床效果。

对于大众而言,在特效药出炉之前,别忘了我们还有一个很有潜力的防护盾——免疫系统,所以,提升免疫力才是自身最好的防护盾。


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参考资料:

[1]刘千勇,王晓良.新型冠状病毒(2019-nCoV)的靶向药物研究策略.药学学报. http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.R.20200212.1110.002.html

[2]Wang M, Cao R, Zhang L,et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro [J]. Cell Res (2020).

https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

[3]A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study to evaluate the efficacy and safety of remdesivir in hospitalized adult patients with mild and moderate

[4]Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study [J]. Lancet, 2020.

DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

[5]Diagnosis and treatment schemes for new coronavirus infection (trial version 4) [ED/OL]. Jan 1, 27, 2020. http://www.nhc.gov.cn.

张超,陈姝冰,张洁,郭颖.浅析注册用于新冠肺炎治疗的临床试验药物.药学学报. https://doi.org/10.16438/j.0513-4870.2020-0151


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