2019诺贝尔生理学或医学奖到底奖了个啥?

作者:单少杰来源:蝌蚪五线谱发布时间:2019-10-09

记住了关键几句话,你就能跟一般人嘚瑟几句了。

一年一度的科学界盛会——诺贝尔奖终于在本周拉开了序幕,昨天,万众期待的诺贝尔生理学或医学奖率先公布,得奖的是美国科学家William G. Kaelin、Gregg. L. Semenza以及英国科学家Sir Peter J. Ratcliffe。用以表彰他们“发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性” 。

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在公布获奖科学家后,相信你的微博、朋友圈一定又被各种科学解读刷屏了,不过面对动辄几千字的深入分析,或者寥寥数言却尽是拗口词汇的解读,你真的看明白了么?

如果不明白也不用怕!现在,就让我们用最简单的故事来告诉你,今年的诺贝尔生理学或医学奖到底奖了个啥。

划重点

超级简单版:生命活动需要充足的氧气,当氧气不足时,细胞里的氧气含量下降,原本需要被清除的转录调控因子HIF-1无法降解,从而让低氧应答元件能指导细胞大量合成促红细胞生成素,进而制造更多的红细胞来运输更多的氧气。

记住了这个,你就能跟一般人嘚瑟几句了。如果你还想多嘚瑟点,请继续往下看!

你的生物老师一定告诉过你一件事,生命离不开氧气(不要问我厌氧生物的生存之道)。在我们的身体中,氧气主要参与葡萄糖的氧化,为细胞正常新陈代谢活动生产能量。但当氧气供应不足,我们的身体该怎么办呢?

很久以前科学家们就发现,当氧气不足的时候,我们的身体会合成一种叫做促红细胞生成素的物质(Erythropoietin,EPO),它是一种糖蛋白激素,可以刺激骨髓生产更多的红细胞,让更多的氧气有机会被运输到身体组织里。

这里有一个可以让你跟别人嘚瑟的知识点:EPO还是一种让裁判头疼的兴奋剂,有兴趣的话可以点击传送门<<<

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肾脏合成的EPO可以促进骨髓产生红细胞(图片来源:beaumont.ie)

不过,科学家们想知道的是,身体是怎么知道缺氧,从而合成EPO的呢?

你的生物老师一定还告诉过你另一件事,身体里各种物质的合成都离不开基因的指导,因此也有人把基因比作身体的运转指南。但是,身体细胞里的基因并不是存在就会表达,而是需要其他一些物质的调控,让对的基因在对的时候表达。这些控制基因表达的东西叫做“调控元件”,它也是一段DNA序列,位于目标基因的前面。

那调控元件又是怎么知道什么时候该让目标基因表达呢?在细胞里还有一些叫做“转录调控因子”的物质,它们可以根据细胞环境的不同,选择性的结合在调控元件上,让调控元件开始工作。

简单地说,基因是操作指南,调控元件就是决定这本指南怎么用的操作工,而转录调控因子就是告诉操作工什么时候开始工作的传令官。

于是,现在科学家想知道的问题就是,身体是怎么感知到低氧状态,然后让哪个传令官去告诉哪位操作工,让细胞合成EPO的。

疑问

获奖的美国科学家之一的Gregg. L. Semenza就是发现了操作工和传令官的人,他给这个操作工,也就是调控元件起名叫低氧应答元件;给这个传令官,也就是转录调控因子起名叫低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1, HIF-1)。进一步研究发现,HIF-1并不是一个独立的蛋白,而是由两个小蛋白组成的复合体,他给这两个小蛋白分别命名为HIF-1α和HIF-1β

这里还有一个可以让你跟别人嘚瑟的知识点:HIF-1α和HIF-1β并不是EPO合成的专用传令官,而是还可以参与其他的生理反应,因此在不同的研究中,它们有过不同的名字。

到了这里,科学家们需要解决的问题就是,细胞是如何感觉到低氧状态,从而让HIF-1告诉低氧应答元件指导细胞合成EPO的?

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奥秘就在这个HIF-1α上。可能你会觉得,我们的身体是首先感觉到了缺氧环境,然后才开始合成HIF-1α,进而把它跟HIF-1β组装成HIF-1开始让细胞工作的。但真相是,因为我们的身体每天都有很多红细胞被消耗掉,所以我们的身体里无时无刻都有很多的HIF-1α在工作,否则就没有足够的新的红细胞来保障我们的生命了。

在这种情况下,我们的身体采取的策略是,平时我们的身体会合成很多的HIF-1α,当氧气充足,一些HIF-1α就会被当成废物降解掉,而当氧气不足,HIF-1α的降解工作就会受阻,从而为身体留下更多的HIF-1α,让身体有更多的传令官去合成EPO。

另一位获奖者,英国科学家Sir Peter J. Ratcliffe研究的就是这个降解过程。他发现,当氧气充足时,HIF-1α在双加氧酶的作用下被羟基化,就是HIF-1α分子上会被连接一个羟基。羟基化的HIF-1α会进一步被泛素化,就是再连接一个泛素分子。而这个泛素分子,就像是废物回收通知,可以告诉细胞里有降解功能的分子结合在HIF-1α上,把HIF-1α降解掉。而当氧气不足时,细胞里的氧分子不够,双加氧酶没法对HIF-1α进行羟基化,于是降解过程也就被迫中止了。

故事到这基本就算完成了,在缺氧时,细胞里的氧气含量下降,原本需要被清除的转录调控因子HIF-1无法降解,从而让低氧应答元件能指导细胞大量合成促红细胞生成素,进而制造更多的红细胞来运输更多的氧气。

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HIF-1α降解过程(图片来源:诺贝尔奖官网;翻译:果壳网)

不过,你以为诺贝尔奖委员会把今年的诺贝尔奖发给他们,就只是因为他们发现了这个生理过程么?虽然这个过程确实很重要,但让诺贝尔奖委员会更感兴趣的是它在其他疾病中的治疗意义。

在很久以前,一些医生就发现有些遗传性肿瘤病人体内的EPO和血管内皮生长因子(VEGF)水平非常高,就像人们在低氧状态下一样。前面说过,HIF-1α和HIF-1β还可以参与其他的生理反应,而人体对低氧环境的响应暗示了是不是这个HIF-1的降解过程出了问题,才导致更多的HIF-1被保留,从而合成了过多的EPO和VEGF呢?

果不其然,第三位获奖者美国科学家William G. Kaelin就发现,当一种能清理HIF-1,名字叫做VHL的蛋白发生变异时,这个清理过程就会出现问题。

最后一个能让你嘚瑟的知识点:为啥这个蛋白叫VHL?因为最开始描述这种疾病的两个科学家叫冯·希佩尔(Von Hippel)和林道(Lindau),后来人们就把这种病叫做冯·希佩尔-林道病,与之相关的蛋白就叫做VHL蛋白了。

恍然大悟

        综其所述,在这个研究的背后,是细胞里一系列蛋白、基因共同操作的结果,对这个过程的研究有助于我们更好的研究一些疾病的生理过程,从而研发相应的治疗手段。

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