这种细菌 导演了“空调病”背后的万年“撕牌”战!

作者:周炜 来源:浙江大学学术委员会发布时间:2019-07-08

引发“空调病”的危险分子——嗜肺军团菌是怎么作恶的?中国科学家找到了它的“作案工具”!

夏日炎炎,开个空调凉风习习,殊不知,舒爽的风里可能藏有致命杀手。 

“空调病”背后 一场万年“撕牌”战 (1)

 图:嗜肺军团菌(来源:网络)

从引发“空调病”的危险分子——嗜肺军团菌中,来自浙江大学的研究团队鉴定出一种新型毒素RavD,它能定向“切割”来自宿主细胞的标签,逃过免疫识别,让自己不断扩增壮大,最终导致重症肺炎。这项研究发表于近期的在《自然·微生物学》杂志。

“空调病”背后 一场万年“撕牌”战 (2)


眼皮底下作案

嗜肺军团菌,因一场悲剧而得名。 

1976年,美国费城“斯特拉福美景”饭店,一场几百名退伍军人的聚会结束后,与会者相继出现高烧、咳嗽、呕吐等症状,34名患者后来医治无效死亡。X光检测显示,他们的肺部受到了感染。研究人员从死者肺部分离出病原菌,在饭店的水龙头和水槽中也找到了它们踪迹。1978年,世界卫生组织(WHO)将它们正式命名为嗜肺军团菌。

这种短圆身材,长着鞭毛的细菌进入人体后,直冲肺部组织的巨噬细胞而去。巨噬细胞是什么?一类重要的免疫细胞,忠实的“吃货”,专“吃”病原体和一些凋亡的细胞,为肌体清理垃圾,铲除威胁。嚣张的是,嗜肺军团菌不但不躲,而是迎面而上,堂而皇之地进驻到最危险地方——巨噬细胞的胞内。很快,细菌给自己建起膜泡——一个独立的小王国,在里面舒服地生活,并以15分钟一代的速度扩增。一两个细菌进去,成百上千个细菌出来,最终,这场正面袭击会以巨噬细胞的裂解而告终。

“嗜肺军团菌能产生300多种效应蛋白,”这项研究的通讯作者朱永群说,“效应蛋白俗称细菌毒素,它们各司其职,合力将宿主细胞打败。”


寻找神奇的“剪刀手”

细菌和宿主细胞怎么斗智斗勇?这是朱永群实验室长期关注的问题。朱永群介绍,从酵母到人类几乎所有真核生物中,都存在‘泛素化’这一调节机制,泛素化几乎调节了真核生物所有的信号通路。“细菌很聪明,它不想被宿主细胞消灭,就找泛素化这个关键过程下手。能干扰宿主细胞正常的生命过程,它就‘活’得很happy了。”实验室的目标,就是去一一找出细菌们的“作案”工具。

从泛素化角度上去理解,免疫与感染其实就是宿主细胞的泛素化和病原菌对泛素化的“干扰”之间的较量。泛素化是指一串泛素分子结合到目标蛋白质上的过程。“细胞里的蛋白质不是一成不变的,它们有各自独立的生命过程:生成、发挥功能、被降解。”朱永群说,泛素化,就像在给特定时期给蛋白质打上“标签”,决定蛋白质下一步该往什么方向发展。而细菌见招拆招,用各种方法干扰宿主打“标签”:不让“贴”,让“贴”错地方,或者把标签“切碎”。标签的“切碎”的方式就是典型的“去泛素化”作用。比如,导致我们吃水果沙拉拉肚子的细菌——沙门氏菌,就能切割著名的泛素链K63,终止细胞的免疫反应。

上世纪80年代以来,科学家一直在寻找细菌“去泛素化”的工具。但是,能够切割不带“分叉”的线性泛素链的毒素,一直没有露出真面目。

科学家在试管中设计了一个“破案”场景:底物是线性泛素链,43种细菌的裂解液一一试过去,寻找真正的“剪刀手”。“我们发现,只有嗜肺军团菌有这把特殊的‘剪刀’,而且,它特异地切割线性链,不切割带任何分叉的异肽键泛素链。”朱永群说。科学家可以在试管中直接检测到线性链被嗜肺军团菌“切割”后的游离泛素分子。


“撕牌”反击战

对于特异地针对线性泛素链的“作案”工具,科学家们终于有了明确的搜索范围。“我们后来鉴定出,这个独特的毒素为RavD。”朱永群说。

线性泛素链在细胞生命中功能独特。当嗜肺军团菌最初进入巨噬细胞,搭建膜泡的瞬间,巨噬细胞能识别出这个“闯入者”,会对膜泡“标记”线性泛素链。线性泛素链会引发炎症反应,引导其他吞噬类细胞清除被攻陷的巨噬细胞。“但是细菌很坏,它的RavD毒素能把‘标签’切碎,不让细胞觉察,”朱永群说,“你标记我是异物,我伸出一只‘手’把‘标签’撕掉。它就像是一座危房的‘粉刷匠’,把一个病入膏肓的细胞‘打扮’成健康的细胞,得以躲过宿主的免疫反应。”

嗜肺军团菌的300多个毒素中,人类已经知道其中20多个的功能,RavD是最新被确定功能的细菌毒素。“这种‘切割’是持续不断的。当巨噬细胞又给它贴上一个标签,毒素RavD会继续把它切碎,简直就是一台持续的‘疯狂切割机’。”朱永群说。


科学家趁手的工具?

朱永群认为,研究细菌毒素的目标,一是希望将来能发展出更好的治病防病方案;另一个方向,则是从细菌中寻找天然的工具,帮助科学家去研究新的科学问题。“它现在是一种致病的毒素,我们除了想知道它是怎么致病的,还希望能把它利用起来,把它变成一个研究工具。”朱永群说。

“空调病”背后 一场万年“撕牌”战 (3)

                                               图:RavD作用机制模式图

已有的研究表明,线性泛素链在细胞生命中扮演着重要角色,它们参与了胚胎发育、细胞凋亡、炎症产生的信号通路过程。“能够特异地切割线性泛素链的RavD可以改造成一个很好的“开关”,能定向地‘关掉’某个信号通路,通过它,我们或许能对哺乳动物细胞信号通路获得更多的信息。”朱永群说,“也就是说,我们可以利用这种毒素去研究与线性泛素链相关生命过程,这会是一个很好的工具。

回到宏观世界,嗜肺军团菌自1976年首次进入人类视野以来,一直存在于我们的生活环境中。它引起的重症肺炎有一俗称——“空调肺”,因为空调系统是它们生活的小别墅。空调一开,它们就有可能跑到空气中,被人类吸入。我们俗称的“空调病”中,嗜肺军团菌病是较为凶险的一种。

嗜肺军团菌喜欢温暖潮湿的环境,城市的空调系统、冷热水系统等都是它们的宜居地。许多医院、高级写字楼、酒店和住宅区都对嗜肺军团菌实施监测,以防疫情的爆发。杭州市疾控中心的专家说,嗜肺军团菌是环境监测的一个重要菌种。所以,定期对空调和水管系统进行消毒清洗不是一句空话,预防性的消毒,就能减少嗜肺军团菌干坏事的机会。


原文标题《“空调病”背后 一场万年“撕牌”战》

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