“超级细菌”是怎么回事?真的无药可治?

作者:赵言昌来源:蝌蚪五线谱发布时间:2018-10-24

运用科学的方法与手段,人类不会坐以待毙。

据媒体报道,爱尔兰一家医院里,出现了名为“产碳青霉烯酶肠杆菌”的超级细菌,目前,已有多名患者被感染,有8名病人的死因与其有关[1]

“产碳青霉烯酶肠杆菌”,看起来很复杂,其实就是“能够产生碳青霉烯酶的肠杆科细菌”。肠杆科细菌里有不少“老熟人”,比如大肠杆菌;至于碳青霉烯酶,我说个名字,你肯定有印象——NDM-1。前几年,常有媒体报道NDM-1耐药菌的文章。NDM-1酶,便属于碳青霉烯酶的一种。[2]

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相关报道(图片来源:新华网)

碳青霉烯酶,就是能够水解碳青霉烯类抗生素的酶。

碳青霉烯类抗生素,论名气,不如青霉素大,不过,二者是一家人,长得也很像,都有一个环状结构,叫做β-内酰胺环。因此,临床上,它们都被归到β-内酰胺类抗生素里。

青霉素

青霉素(左)和碳青霉烯(右)的结构(图片来源:pubchem)

细菌与人体细胞有诸多不同,比如,拥有细胞壁。细菌的细胞壁由肽聚糖组成,负有多种使命,保护细菌、转运营养物质等。要想把普通糖类合成为肽聚糖,需要用到青霉素结合蛋白(Penicillin binding proteins)——听名字就知道,跟青霉素有不少渊源。

实际上,青霉素、碳青霉烯,都可以通过β-内酰胺环与青霉素结合蛋白进行连接。正所谓“一个萝卜一个坑”,它们占据了之后,普通糖类就失去了结合机会。细菌没有办法合成细胞壁,便会膨胀、破裂、死亡。[3]

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青霉素的作用机理(图片来源:wikipedia)

在这个过程中,有三个关键环节。第一,碳青霉烯必须进入细菌内部,第二,细菌内的碳青霉烯必须达到必要的浓度,第三,碳青霉烯必须跟青霉素结合蛋白碰面。任何一个环节出了问题,比如,细菌通过主动转运,把碳青霉烯排出体外,比如,细菌合成碳青霉烯酶类,水解碳青霉烯,碳青霉烯的杀菌效果便会受到影响。[4]反过来说,如果一种细菌具有上述一种机制,它便可以有效抵抗抗生素;如果具有不止一种,便可以称作超级细菌(superbug)。

那么,超级细菌是怎么来的呢?

可以用一个实验进行说明。这个实验很简单,在家里就能做。首先,找一块玻璃,在上面涂一层酸奶,作为培养基。外出回来以后,不要洗手,在玻璃的一端,按个手印。接着,弄几个小瓶子,对抗生素进行稀释,稀释10倍、20倍,以此类推。最后,用玻璃棒,把抗生素溶液,划到玻璃上,离细菌越近的,浓度越低。[5]

结果会出现什么?

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实验结果(图片来源:harvard)

会出现波浪状的细菌斑。

以大肠杆菌为例。俗话说“船小好调头”,只有一个类细胞结构的大肠杆菌,比之人体,更容易出现基因突变。换句话说,虽然手上的大肠杆菌都叫大肠杆菌,但是,它们基因存在细微差别。在遇到第一道抗生素防线之前,这种差别没什么实质意义,所有大肠杆菌都能很好繁殖。遇到第一道抗生素防线之后,事情就变了:大部分细菌被抗生素杀死,极小一部分细菌,因为基因突变,恰好含有可以耐受抗生素的基因,于是,只有它的后代可以存活,大肆繁殖,向着下一道防线进军。

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实验解析(图片来源于网络)

研究表明,大肠杆菌只要有5个特定突变,对青霉素的耐药性,就能增加10万倍。[6]

在生物体内,细菌还有另外一个进化方式。碳青霉烯酶,是由基因编码、产生的。细菌的遗传物质,大致分布在两个位置,一个是细胞核,一个是质粒。细胞核像不动产,轻易不能动,质粒却像现金,可以在细菌之间流转。这意味着,一个耐药细菌,如果机会合适,可以迅速蛊惑其他细菌加入耐药阵营。

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碳青霉烯酶的种类和对应基因的位置[2]

最后一个问题,是怎么办。

由于碳青霉烯是所有β-内酰胺类抗生素中,抗菌谱最广、杀菌效果最强的一种,所以,如果一种细菌对碳青霉烯不敏感,基本等于宣布所有β-内酰胺类抗生素无效。与此同时,其他的耐药菌,也在不断增加。统计表明,1999年到2008年,短短10年间,肠杆科细菌对头孢曲松的耐药率,从17%上升到了86%。[7]

当然,这不是说我们只能坐以待毙。遇到产碳青霉烯酶肠杆菌,可以试试多粘菌素,多粘菌素的杀菌机理,与青霉素不同,它通过改变细菌细胞壁的通透性杀死细菌,被视作最后一道防线。

研发新的抗生素、追踪耐药基因、减少畜牧业的抗生素滥用,这些都需要国家力量。重视院内感染、合规使用抗生素,这些需要临床医生详细考量。个人而言,最重要的是,减少与抗生素的拉锯,不要给抗生素进化的时间。一方面,勤洗手、生熟菜板分开,注意个人卫生,尽量减少细菌感染;另一方面,不主动使用抗生素,如果确实需要用到抗生素,一定要谨遵医嘱,全程、足量,迅速扑杀细菌。

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个人举措(图片来源:世界卫生组织)

参考文献

[1] 爱尔兰一医院发现超级病菌 8名患者死因与其有关[EB/OL]. [2018-10-22]. https://c.m.163.com/news/a/DUDM73DD0001875O.html?spss=newsapp.

[2] 施毅. 重视“超级细菌”的检测、预防和治疗——NHS《耐碳青霉烯类产酶菌指南》的解读和思考[J]. 解放军医学杂志, 2011, 36(6): 558–562.

[3] 杨宝峰. 药理学[M]. 人民卫生出版社, 2008.

[4] 李凡. 医学微生物学[M]. 人民卫生, 1976.

[5] SAYS D L S. New technology lets researchers visualize the evolution of antibiotic resistance[J]. Science in the News, 2016.

[6] 以太·亚奈. 基因社会[M]. 尹晓虹, 译, 黄秋菊, 译. 江苏凤凰文艺出版社, 2017.

[7] 赵敏. 细菌耐药现状及治疗——从超级细菌谈起[J]. 解放军医学杂志, 2011, 36(2): 104–108.


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